新冠病毒的刺突蛋白spike识别宿主细胞受体ACE2，触发其S1和S2结构域分离，促进病毒入侵，但其中的分子机制并不清楚。

本研究结合生物化学和生物物理技术，首次揭示了生物力增强spike/ACE2相互作用并加速S1/S2结构域的分离，促进病毒入侵的分子机制。

SARS-CoV-2’s spike protein recognizes host cell receptor ACE2, triggers the dissociation of its S1 and S2 domains, and promotes virus invasion, but the molecular mechanism is not clear.

This study, combining biochemical and biophysical techniques, for the first time, reveals the molecular mechanism that biological force enhances spike/ACE2 interactions and accelerates the dissociation of S1/S2 domains, facilitating virus invasion.

陈伟教授团队长期致力于研究生物力对蛋白质的动态调控规律，突破生命科学领域传统研究手段的限制，自主研发了“多谱相”及“超稳”单分子力谱技术，在细胞膜原位精准表征生物力调控下的膜蛋白配体识别及其耦合的跨膜信号转导的动力学规律，授权 9 项国家发明专利;先后主持了国家科技部蛋白质重大研究计划“青年项目(青年 973)”(2014)和国 家自然科学基金委“优秀青年项目” (2015)等项目，积极参与新冠疫情相关基础研究，利用单分子力谱技术，揭示了力学-化学耦合动态调控 T 细胞受体 (T-cell receptor, TCR)非我抗原识别以及新冠病毒入侵等分子机制，提出新型阻断新冠病毒入侵的策略，为阐明诸如重大疾病的免疫应答、新冠病毒感染等规 律及肿瘤免疫治疗、新冠疫情防治等提供重要的理论基础; 获得了一系列国内外同行认可的学术成绩。

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图1. 《Cell Research》第10期封面

图2. 新冠病毒Spike蛋白生物力激活的模型图

图3. 通过锁定S1与S2结构域的分离来中和新冠病毒的模型图

图4. 《Nature Cell Biology》评论文章

新冠病毒（SARS-CoV-2）利用其刺突（spike）蛋白识别宿主细胞受体(如ACE2)，引起spike中的S1与S2结构域分离，触发S2结构域的构象改变，最终导致病毒与宿主细胞膜融合从而完成病毒入侵。但是，目前结构生物学研究发现新冠病毒spike结合ACE2受体时仅RBD结构域存在较大构象改变，其它部分只发生了细微的变化，并不足以触发紧密结合的S1和S2结构域分离。因此，新冠病毒spike结合宿主受体如何触发其S1和S2结构域的分离，进而激发S2膜融合蛋白机器，是冠状病毒入侵领域悬而未解的重要问题之一。

2021年08月31日，国际权威专业期刊《Cell Research》在线发表了题为“Mechanical activation of spike fosters SARS-CoV-2 viral infection”研究论文，成为第10期封面论文（图1）。研究者通过生物力学理论计算，得到新冠病毒入侵过程中，病毒边缘单个spike/ACE2分子对受到10~30皮牛（1皮牛=10-12牛顿）级别大小的生物拉力；结合分子动力学模拟、单分子力谱技术及假病毒感染实验首次证明了生物力可以增强spike/ACE2相互作用并加速S1与S2结构域的分离，促进病毒入侵宿主细胞。

该论文揭示了生物拉力在新冠病毒颗粒通过spike/ACE2相互作用入侵宿主过程中的重要作用。病毒入侵过程中所产生的生物拉力能量主要源自于spike/ACE2互作所释放的一部分自由能。该能量进一步转换成为细胞-病毒系统的弹性势能。其主要包括两部分：1、细胞膜内存储一部分弯曲能，主要由相对柔软的细胞膜适应较硬病毒颗粒的形貌，包裹在其表面所储存；2、为保证病毒与细胞膜的紧密贴附，细胞-病毒接触面边缘的spike/ACE2分子键中存在着生物拉力，从而存储部分拉伸弹性势能。单分子力谱实验进一步证明新冠spike/ACE2相互作用在皮牛量级拉力作用下显著增强。分子动力学模拟显示，拉力将导致新冠病毒spike中与ACE2结合的结构域RBD发生转动，增强了spike/ACE2键的结合，延缓了它们的解离，从而增强病毒颗粒附着于表达ACE2细胞表面。而且，这种力学增强spike/ACE2互作效果在新冠spike上比非典病毒spike上更加显著，为新冠病毒比非典病毒更强的传染力提供了全新的分子机制解释。

更有意思的是，生物拉力还能成千倍地加速S1与S2结构域的分离（图2）。研究者还意外地发现了传染性较强新冠病毒突变株刺突上D614G的突变（该突变为阿尔法、贝塔、德尔塔、伽马及拉姆达毒株共有的突变）能够进一步3倍增强spike与ACE2受力结合，并35倍加速S1与S2结构域分离速率。该发现为解释D614G相关的高致病性毒株高传染性提供了全新的分子机制解释。

此外，该研究还鉴定了一种来自COVID-19康复患者的、具有较好中和能力的、同时结合S1与S2结构域的非RBD阻断的单克隆抗体，该抗体可以105倍抑制S1与S2结构域受力快速解离（图3）。基于上述研究发现，研究人员提出了一种全新的基于锁定刺突蛋白S1与S2结构域来中和冠状病毒的抗体筛选及设计概念，潜在性为目前新发的高致病性新冠突变毒株提供全新的有效阻断策略。为治疗新冠病毒提供理论基础和技术支持。2021年10月6日， 国际著名期刊《Nature Cell Biology》在线发表了“Force boosts SARS-CoV-2 invasion”的评论，积极评价了论文在应用生物物理方法解析生物力促进新冠病毒入侵宿主细胞的分子机制，并提出全新的中和抗体概念的创新性和临床意义（图4）。

阿里巴巴和浙江大学以“合作办学、合作育人、合作创业、合作发展”的互惠互利、优势互补原则，成立阿里巴巴-浙江大学未来数字医疗联合研究中心(Alibaba-Zhejiang University Joint Research Center of Future Digital Healthcare)。2021年11月2日，资助本项研究的阿里巴巴公益基金会为陈伟教授团队制作了成果介绍视频，充分肯定了陈伟教授在新冠病毒基础研究领域取得的成果和做出的贡献。