申报单位：药学院 负 责 人：陈忠
颞叶癫痫是一种常见的癫痫类型，频繁继发全面性发作，预后较差极易发展为难治性癫痫，是癫痫治疗的热点和难点。本项目利用多通道微电极记录、光遗传学方法、在体离体电生理 、基因干预、药理学等多种方法，发现海马下托区GABA能神经元介导的微环路在颞叶癫痫发病不同阶段中的存在不同作用，选择性光遗传学激活下托GABA能神经元可抑制颞叶癫痫中全面性发作的形成，但对已经形成颞叶癫痫中的全面性发作具有促进作用。在此基础上研究进一步发现下托中由氯转运体蛋白改变引起的GABA能去极化信号是该微环路介导全面性发作的关键分子机制。同时，研究还发现不同亚型的GABA能神经元具有不同的作用，生长抑素阳性的GABA能神经元相比小清白蛋白阳性的GABA能神经元更加不容易产生去极化，始终对颞叶癫痫中的全面性发作具有保护作用，相关原创性工作发表于国际权威期刊《Neuron》。本项目的发现为解析颞叶癫痫中全面性发作的发病基础提供理论依据，揭示了临床上许多促进GABA功能的抗癫痫药物存在耐药的可能机制，并有望为临床颞叶癫痫治疗提供新的精准调控的干预手段和潜在药物靶点。
2017年6月22日，国际著名学术杂志《Cell》子刊《Neuron》杂志在线发表了浙江大学药学院陈忠教授课题组题为《Depolarized GABAergic Signaling in Subicular Microcircuits Mediates Generalized Seizure in Temporal Lobe Epilepsy》的文章。研究发现颞叶癫痫继发性全身性大发作与下托脑区特异性地存在异常去极化信号通路相关，揭示了下托区GABA神经微环路在癫痫发病中作用机制，研究结果为精准治疗颞叶癫痫的药物新靶点研究提供了非常重要的实验依据。课题组博士后汪仪和徐层林等人为论文第一作者，陈忠教授为论文通讯作者。
癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病，以脑内同步化放电引起的反复且突发性的发作为特征。经典学说认为癫痫发作是由于脑内兴奋--抑制失衡理论引起，因此临床上常用增强脑内抑制性功能的药物治疗癫痫，但是不仅副作用大，而且30%将产生耐药。陈忠教授课题组前期研究在《EBioMedicine》杂志的报道了激活内嗅皮层中的兴奋性谷氨酸能神经元反而产生抑制癫痫的作用，首次提示了精准靶向特定神经元的重要性(该论文2017年初发表就立即被F1000推荐)。本研究在前期工作的基础上，进一步聚焦解析了颞叶癫痫继发性全身性大发作的发病机制。
研究中，陈忠教授课题组的研究人员首先利用附属二院癫痫中心临床颞叶患者结构磁共振图像，发现存在全身性大发作的颞叶癫痫患者的下托区结构萎缩异常严重。进一步，在不同的小鼠颞叶模型中，研究人员利用光遗传学选择性激活下托区一类抑制性的GABA能神经元，发现其可以抑制另外一类锥体神经元的放电，并且抑制继发性癫痫大发作的形成。有意思的是，一旦大发作稳定获得后，再激活这类抑制性的GABA能神经元却能增强一部分锥体神经元的放电，进而加重癫痫大发作，提示GABA能神经元在癫痫大发作的形成和发作阶段存在完全不同的作用。下托GABA能神经元在大发作的这种功能转变是由氯转运蛋白NKCC1和KCC2表达改变引起的异常去极化的GABA能信号所介导的，用药理学手段或者基因干预手段抑制NKCC1的功能，可以逆转激活GABA能神经元的促癫痫作用。同时，这种去极化的GABA能神经元具有细胞亚型特异性，激活下托小清蛋白阳性的GABA能神经元促进大发作，而激活下托的生长抑素阳性的GABA能神经元抑制大发作，提示下托小清蛋白阳性的GABA能神经元比生长抑素阳性的GABA能神经元容易产生去极化。最后，研究人员直接用抑制性光敏感质子泵Arch(而非氯离子泵NpHR3.0)抑制下托的锥体细胞可以较好的抑制大发作，进一步证实了去极化现象的存在。该研究首次在体水平上阐明了由氯转运蛋白引起的下托脑区内GABA神经微环路的异常去极化信号对于颞叶癫痫中的继发性的全身性大发作具有重要作用。这一发现表明在癫痫的不用阶段GABA能神经元具有完全不用的作用，且这种特性具有细胞亚型特异性，进一步补充了经典的癫痫发病机制学说，有望为临床精准治疗颞叶癫痫提供一种新的药物靶点和治疗策略。
原文链接：Depolarized GABAergic Signaling in Subicular Microcircuits Mediates Generalized Seizure in Temporal Lobe Epilepsy
陈忠，浙江大学，教授，博士生导师，浙江大学医药学部副主任，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，国家政府特殊津贴获得者，浙江大学求是特聘教授，国家自然科学基金委创新研究群体和教育部创新团队的核心成员，浙江省首批卫生领军人才，浙江省小分子药物研发关键技术创新团队负责人，浙江省十二五生物制药重大专项专家组组长，卫生部医学神经生物学重点实验室副主任，浙江大学癫痫中心主任。
1992毕业于上海医科大学获学士学位，1999毕业于日本冈山大学获得硕士和博士学位。曾先后担任浙江大学基础医学院副院长，药学院常务副院长兼医学部副主任，浙江中医药大学副校长，浙江省神经生物学重点实验室副主任。多次赴日本东北大学，美国宾夕法尼亚大学，加拿大多伦多大学进行合作研究。现为中国药理学学会常务理事，中国药理学会神经精神药理学专业委员会副主任委员，浙江省药理学会理事长。《Neurosci Bull》和《浙江大学学报》（医学版）副主编，《CNS Neurosci Ther》《Clin Exp Pharmacol Physiol》《Acta Pharmacol Sin》以及《药学学报》《中国药理学通报》编委。
陈忠教授研究团队的主要研究方向为脑缺血和癫痫的发病机制及药物治疗靶点的研究。特别是近年来，利用光遗传学及多通道脑电等技术，研究癫痫发病的神经环路及分子机制，并进行抗癫痫药物的开发。先后主持国家杰出青年科学基金，三项国家自然科学基金重点项目和多项国家自然科学基金，在Neuron，Nature Commun，Nature Neurosci，Angew Chem Int Edit，Autophagy，Brain Struc Func，Neurobiol Dis等期刊发表SCI学术论文160余篇，论文被引用超过2500次。培养全国优博提名奖学生1名，浙江大学竺可桢奖学金获得者2名。获得浙江省自然科学奖一等奖。参与编写著作6部。获得授权专利3项。
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