颅骨早闭症婴儿会出现颅骨畸形、颅内压升高及智力障碍。本研究显示颅缝闭合的Twist1+/-小鼠出现了颅内压升高，并证实其特异神经认知障碍类型及机制。基于负载MSC的生物支架，我们成功重塑功能性颅骨缝线，纠正颅骨畸形，缓解颅内压并挽救神经认知行为缺陷。

Infants with craniosynostosis have skull dysmorphology, increased intracranial pressure, and complications such as neurocognitive impairment that compromise quality of life. Animal models recapitulating these phenotypes are lacking, hampering development of urgently needed innovative therapies. Here, we show that Twist1+/- mice with craniosynostosis have increased intracranial pressure and neurocognitive behavioral abnormalities, recapitulating features of human Saethre-Chotzen syndrome. Using a biodegradable material combined with MSCs, we successfully regenerated a functional cranial suture that corrects skull deformity, normalizes intracranial pressure, and rescues neurocognitive behavior deficits.

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负责人：俞梦飞

首次提出并开展颅缝再生的研究，使用可生物降解的材料与MSC结合，在先天性颅缝早闭动物模型中实现了功能化颅缝的重建，再生的颅缝线创造了一个适合内源性MSC迁移到的生理微环境，维持了颅骨的稳态和修复，使颅内压正常化并挽救神经认知行为缺陷，为临床颅缝早闭患者提供了一种新的低创性治疗方式。

人们也许看见过患有“颅缝早闭”的儿童。他们脑袋狭窄，头颅畸形，并伴有智力障碍。他们背后，常有一个痛苦的家庭。作为全球颅颌面最严重的遗传性疾病之一，这种常见疾病会造成患者智力障碍，甚至危及生命，但长期以来又无法治愈。

申请人团队的前期研究表明，颅缝并不是大家理解的一个简单的缝隙，它是包含了干细胞的结缔组织，也可以理解为一种特殊的纤维关节。申请人立即联想到，既然颅缝是有干细胞的“实体组织”，为什么不能把“再生”概念引入到“颅缝早闭”治疗中，进而让头颅部“丢失”的组织重新按照人类的正常生理需求再生。传统的手术治疗方法不但复杂，风险大，且效果有限，不能较好改善患儿相应的神经系统功能障碍。通常，医生需要在患儿2周岁前切开其闭合的颅缝，将颅骨重排，再通过内置或外置仪器，固定并重塑患儿正常头型。在许多情况下，患儿颅骨还会再次发生“骨性结合”，即颅缝二次闭合、骨块融合，因而往往需要多次手术。

申请人意识到，要彻底治疗这种人类常见的颅颌面重大遗传性疾病，必须要了解它的发病机理。申请人及团队对突变鼠和野生鼠进行了颅内压测定、认知测试、旋转棒测试、社交行为测试，开展了一系列动物行为学对比实验。测试结果显示，颅缝过早融合，会导致动物颅内压升高，出现神经认知、学习、社交等问题。这也是学术界首次明确颅缝早闭累及的特异神经认知障碍类型并发现其对应受损脑区结构，初步阐明了其发病机理。

初探神经认知障碍发病机制后，团队又进入实验下一阶段——对病患小鼠的颅缝进行再生研究。申请人将来自野生小鼠头颅区的特异干细胞整合至生物可降解的凝胶中，随后将这些混合物细致地转移到病患小鼠切开的颅骨术区中（相当人工颅缝），试图重建颅缝早闭症小鼠骨缝间天然结构。颅脑成像和组织分析结果显示，6个月后，小鼠新生的纤维关节已经在接受治疗的区域中形成了，新形成的组织甚至在一年后仍然能够维持正常形态及功能。评估后发现该同源特异干细胞来自硬脑膜。也就是说，基于支架及异源干细胞的再生手术诱导小鼠自身形成了更多同型特异干细胞，并最终实现再生颅缝的重建。

至此，申请人团队的研究大获成功，“其包含有两个创新点。在世界上首次构建了颅缝早闭神经认知障碍动物模型，初步阐述了其发生机制；首次提出功能化颅缝再生概念，通过组织工程方式实现长期仿生颅缝维系，并阐明其发生机制。”

（摘自学习强国2021年2月2号的官方报道）